Dérégulation du rythme circadien chez les patients atteints de CAPS
Identification d'une dérégulation du rythme circadien chez les patients atteints du syndrome périodique associé à la cryopyrine (CAPS)
Promoteur : Hospices Civils de Lyon
Titre et résumé traduits de l’anglais par le portail, à partir de la fiche publiée par le registre source, le 18 septembre 2026. Traduction automatique, sans relecture médicale : elle ne modifie ni n’interprète le contenu ; en cas de doute, le texte original fait foi.
Texte original (anglais)
Circadian Rhythm Deregulation in Patients With CAPS
Identification of Circadian Rhythm Deregulation in Patients With Cryopyrin-associated Periodic Syndrome (CAPS)
Circadian rhythms are characterized by the physiology's adaptation to the alternation of day and night, enabling to adapt to the environment. These rhythms are generated by a molecular clock within each cell. At the molecular level, the circadian clock is based on a complex system of cell-autonomous transcription loops. These exert positive and negative feedback on themselves, generating cyclic transcriptional activity. * In the main loop, the BMAL1 transcription factor links with CLOCK or NPAS2 ( (Neuronal PAS Domain Protein 2) to activate transcription of per1,2 and 3 and cryptochrome (cry1 and cry2), which in turn repress BMAL1/CLOCK1 transcriptional activity.. The BMAL1/CLOCK complex also activates transcription of numerous target genes (per and cry, Rev-erb, etc.).. * other secondary loops refine the function of the first. Recent studies suggest that many aspects of innate immunity are controlled by circadian rhythm through inhibition of NLRP3 inflammasome activation. Nevertheless, the regulation of the NLRP3 inflammasome by the circadian clock has yet to be elucidated. Inflammasomes are molecular platforms that control caspase-1 activation and consequently the maturation of precursors of (interleukine) IL-1β, pro-IL-18, a pro-inflammatory cytokine. Since its discovery, its functions have been widely characterized as part of the innate immune response as a sensor of pathogens and danger signals (extracellular ATP (Adenosine triphosphate), atmospheric pollutants). NLRP3 (nucleotide-binding domain LRR (leucin-rich repeat ) and pyrin-containing receptor 3) has been described for its genetic association with dominant monogenic hereditary syndromes characterized by recurrent systemic inflammatory episodes in the absence of any infection or autoimmune disease, known as CAPS (cryopyrin-associated periodic syndrome) or cryopyrinopathies which is a continuum of diseases ranging from a moderate to the most severe form of the syndrome: familial cold urticaria syndrome, Muckle-Wells syndrome (MWS), and CINCA/NOMID syndrome. Interestingly, patients with Muckle-Wells syndrome show a circadian pattern of symptoms, with a recurrent, predominantly vesperal fever peak lasting a few hours, and extreme fatigue on a daily basis. However, a molecular link between the circadian clock and CAPS pathology remains to be determined. The aim of this protocol is to identify circadian rhythm dysregulation in patients with CAPS confirmed by genetic analysis of NLRP3, to demonstrate a link between circadian clock and CAPS syndrome, and to identify circadian clock regulatory pathways.
Les rythmes circadiens se caractérisent par l'adaptation de la physiologie à l'alternance du jour et de la nuit, permettant de s'adapter à l'environnement. Ces rythmes sont générés par une horloge moléculaire présente dans chaque cellule. Au niveau moléculaire, l'horloge circadienne repose sur un système complexe de boucles de transcription cellulaires autonomes. Celles-ci exercent une rétroaction positive et négative sur elles-mêmes, générant une activité transcriptionnelle cyclique. * Dans la boucle principale, le facteur de transcription BMAL1 se lie à CLOCK ou à NPAS2 (Neuronal PAS Domain Protein 2) pour activer la transcription de per1, 2 et 3 et de cryptochrome (cry1 et cry2), qui à leur tour répriment l'activité transcriptionnelle de BMAL1/CLOCK1. Le complexe BMAL1/CLOCK active également la transcription de nombreux gènes cibles (per et cry, Rev-erb, etc.). * d'autres boucles secondaires affinent la fonction de la première. Des études récentes suggèrent que de nombreux aspects de l'immunité innée sont contrôlés par le rythme circadien par l'inhibition de l'activation de l'inflammasome NLRP3. Néanmoins, la régulation de l'inflammasome NLRP3 par l'horloge circadienne reste à élucider. Les inflammasomes sont des plateformes moléculaires qui contrôlent l'activation de la caspase-1 et, par conséquent, la maturation des précurseurs de l'interleukine (IL) 1β et pro-IL-18, une cytokine pro-inflammatoire. Depuis sa découverte, ses fonctions ont été largement caractérisées dans le cadre de la réponse immunitaire innée en tant que capteur des agents pathogènes et des signaux de danger (ATP extracellulaire (adénosine triphosphate), polluants atmosphériques). NLRP3 (récepteur à domaine de liaison aux nucléotides LRR (leucin-rich repeat) et contenant une pyrine 3) a été décrit pour son association génétique avec des syndromes héréditaires monogéniques à transmission dominante caractérisés par des épisodes inflammatoires systémiques récurrents en l'absence de toute infection ou maladie auto-immune, connus sous le nom de CAPS (syndrome périodique associé à la cryopyrine) ou cryopyrinopathies, qui constituent un continuum de maladies allant d'une forme modérée à la forme la plus sévère du syndrome : le syndrome familial d'urticaire au froid, le syndrome de Muckle-Wells (MWS) et le syndrome CINCA/NOMID. Il est intéressant de noter que les patients atteints du syndrome de Muckle-Wells présentent un profil circadien des symptômes, avec un pic fébrile récurrent, principalement vespéral, durant quelques heures, et une fatigue extrême quotidienne. Cependant, un lien moléculaire entre l'horloge circadienne et la pathologie CAPS reste à déterminer. L'objectif de ce protocole est d'identifier une dérégulation du rythme circadien chez les patients atteints de CAPS confirmée par une analyse génétique de NLRP3, de démontrer un lien entre l'horloge circadienne et le syndrome CAPS, et d'identifier les voies de régulation de l'horloge circadienne.
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