Dérégulation du rythme circadien chez les patients atteints de CAPS

Les rythmes circadiens se caractérisent par l'adaptation de la physiologie à l'alternance du jour et de la nuit, permettant de s'adapter à l'environnement. Ces rythmes sont générés par une horloge moléculaire présente dans chaque cellule. Au niveau moléculaire, l'horloge circadienne repose sur un système complexe de boucles de transcription cellulaires autonomes. Celles-ci exercent une rétroaction positive et négative sur elles-mêmes, générant une activité transcriptionnelle cyclique.

* Dans la boucle principale, le facteur de transcription BMAL1 se lie à CLOCK ou à NPAS2 (Neuronal PAS Domain Protein 2) pour activer la transcription de per1, 2 et 3 et de cryptochrome (cry1 et cry2), qui à leur tour répriment l'activité transcriptionnelle de BMAL1/CLOCK1. Le complexe BMAL1/CLOCK active également la transcription de nombreux gènes cibles (per et cry, Rev-erb, etc.).

* d'autres boucles secondaires affinent la fonction de la première.

Des études récentes suggèrent que de nombreux aspects de l'immunité innée sont contrôlés par le rythme circadien par l'inhibition de l'activation de l'inflammasome NLRP3. Néanmoins, la régulation de l'inflammasome NLRP3 par l'horloge circadienne reste à élucider. Les inflammasomes sont des plateformes moléculaires qui contrôlent l'activation de la caspase-1 et, par conséquent, la maturation des précurseurs de l'interleukine (IL) 1β et pro-IL-18, une cytokine pro-inflammatoire. Depuis sa découverte, ses fonctions ont été largement caractérisées dans le cadre de la réponse immunitaire innée en tant que capteur des agents pathogènes et des signaux de danger (ATP extracellulaire (adénosine triphosphate), polluants atmosphériques). NLRP3 (récepteur à domaine de liaison aux nucléotides LRR (leucin-rich repeat) et contenant une pyrine 3) a été décrit pour son association génétique avec des syndromes héréditaires monogéniques à transmission dominante caractérisés par des épisodes inflammatoires systémiques récurrents en l'absence de toute infection ou maladie auto-immune, connus sous le nom de CAPS (syndrome périodique associé à la cryopyrine) ou cryopyrinopathies, qui constituent un continuum de maladies allant d'une forme modérée à la forme la plus sévère du syndrome : le syndrome familial d'urticaire au froid, le syndrome de Muckle-Wells (MWS) et le syndrome CINCA/NOMID. Il est intéressant de noter que les patients atteints du syndrome de Muckle-Wells présentent un profil circadien des symptômes, avec un pic fébrile récurrent, principalement vespéral, durant quelques heures, et une fatigue extrême quotidienne. Cependant, un lien moléculaire entre l'horloge circadienne et la pathologie CAPS reste à déterminer. L'objectif de ce protocole est d'identifier une dérégulation du rythme circadien chez les patients atteints de CAPS confirmée par une analyse génétique de NLRP3, de démontrer un lien entre l'horloge circadienne et le syndrome CAPS, et d'identifier les voies de régulation de l'horloge circadienne.