Correction des mutations non-sens dans la mucoviscidose

Présentation

Résumé de l’étude

La présence d'une mutation non-sens entraîne la dégradation rapide de l'ARNm porteur de la mutation par un mécanisme appelé NMD (nonsense-mediated mRNA decay, dégradation des ARNm non-sens) [6, 13]. Il existe actuellement au moins 3 stratégies principales pour corriger les mutations non-sens : le saut d'exon, l'inhibition du NMD et la translecture (readthrough) des mutations non-sens. Au laboratoire, nous avons développé une stratégie de correction des mutations non-sens associant l'inhibition du NMD et l'activation de la translecture. Dans ce but, nous avons construit des systèmes de criblage permettant d'identifier des inhibiteurs du NMD et/ou des activateurs de la translecture. Les molécules ainsi identifiées sont ensuite testées sur des lignées cellulaires et dans des modèles murins porteurs d'une mutation non-sens. L'un de nos objectifs est de sélectionner un ensemble de molécules capables de corriger efficacement les mutations non-sens. Pour cela, nous devons tester ces molécules sur une grande diversité de mutations non-sens. Ce travail permettra de : * déterminer si nous pouvons corriger l'ensemble des mutations non-sens testées avec au moins l'une de nos molécules * déterminer ce qui est commun au sein d'un groupe de mutations corrigées par une molécule donnée * pouvoir déterminer les paramètres qui font qu'une mutation est corrigée par une molécule et peu ou pas par une autre. Cette étude permettra ainsi d'améliorer nos connaissances théoriques sur la reconnaissance des codons stop prématurés, mais aussi de proposer des approches thérapeutiques pour la correction des mutations non-sens du gène CFTR dans la mucoviscidose de façon ciblée pour chaque patient.