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Ciblage de la phosphorylation oxydative dans le gliome malin par la metformine associée à la radiothérapie et au témozolomide

Titre et résumé traduits de l’anglais par le portail, à partir de la fiche publiée par le registre source, le 19 septembre 2026. Traduction automatique, sans relecture médicale : elle ne modifie ni n’interprète le contenu ; en cas de doute, le texte original fait foi.

Texte original (anglais)

Oxidative Phosphorylation Targeting In Malignant Glioma Using Metformin Plus Radiotherapy Temozolomide

Tailored approaches targeting crucial oncogenes and pathways have shown successful results in a number of cancer types and offer exciting perspective in neuro-oncology. IDH (Isocitrate dehydrogenase) wild-type (IDHwt) glioblastoma (GBM) (10%) present a unique and homogenous energetic metabolism which is specifically dependent on the oxidative phosphorylation (OXPHOS) rather than on the aerobic glycolysis. OXPHOS+ IDHwt GBMs overexpress mitochondrial markers and can be specifically inhibited by mitochondrial inhibitors in vitro and in vivo. Metformin is an oral inhibitor of mitochondrial complex I and is a widely used drug in diabetic and non-diabetic patients, safe and well tolerated in association with radiotherapy and chemotherapy. Basing on drastic effect, the investigators have observed in vivo (reduction of \>50% of tumor growth) and hypothesize that metformin could be specifically efficient to treat up-front patients affected by OXPHOS+ GBM, in association with the standard first-line treatment with radiotherapy and temozolomide (RT-TMZ). The investigators set up a dedicated molecular analysis including RNA assay and expression of OXPHOS markers for formalin-fixed paraffin-embedded tumors (FFPE), which allows to detect OXPHOS+ GBM at diagnosis. Here a phase II, open label, non-randomized multicenter trial including five French neurooncology centers (H. Foch-Suresnes, Pitié-Salpêtrière-Paris, Saint Louis-Paris, Lyon, Marseille) and one in Italy (Istituto Besta, Milan) is proposed. Newly diagnosed IDH wild-type GBM patients with the OXPHOS+ signature will be eligible for inclusion in this trial. The investigators expect to screen 640 patients and to include 64 patients over a period of 24 months with 24 months of follow-up.

Des approches ciblées visant des oncogènes et des voies clés ont montré des résultats probants dans un certain nombre de types de cancers et offrent des perspectives intéressantes en neuro-oncologie. Les glioblastomes (GBM) IDH (isocitrate déshydrogénase) sauvage (IDHwt) (10 %) présentent un métabolisme énergétique unique et homogène, spécifiquement dépendant de la phosphorylation oxydative (OXPHOS) plutôt que de la glycolyse aérobie. Les GBM IDHwt OXPHOS+ surexpriment des marqueurs mitochondriaux et peuvent être spécifiquement inhibés par des inhibiteurs mitochondriaux in vitro et in vivo. La metformine est un inhibiteur oral du complexe mitochondrial I, largement utilisé chez les patients diabétiques et non diabétiques, sûr et bien toléré en association avec la radiothérapie et la chimiothérapie. Sur la base de l'effet marqué observé in vivo (réduction de plus de 50 % de la croissance tumorale), les investigateurs émettent l'hypothèse que la metformine pourrait être spécifiquement efficace pour traiter d'emblée les patients atteints d'un GBM OXPHOS+, en association avec le traitement standard de première ligne associant radiothérapie et témozolomide (RT-TMZ). Les investigateurs ont mis en place une analyse moléculaire dédiée, incluant un dosage de l'ARN et l'expression de marqueurs OXPHOS pour les tumeurs fixées au formol et incluses en paraffine (FFPE), permettant de détecter les GBM OXPHOS+ au diagnostic. Il s'agit ici d'un essai de phase II, ouvert, non randomisé, multicentrique, incluant cinq centres français de neuro-oncologie (H. Foch-Suresnes, Pitié-Salpêtrière-Paris, Saint Louis-Paris, Lyon, Marseille) et un centre en Italie (Istituto Besta, Milan). Les patients nouvellement diagnostiqués avec un GBM IDH sauvage présentant la signature OXPHOS+ seront éligibles à l'inclusion dans cet essai. Les investigateurs prévoient de dépister 640 patients et d'en inclure 64 sur une période de 24 mois, avec un suivi de 24 mois.

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