Caractérisation des mécanismes de résistance à l'azacitidine
Caractérisation des mécanismes d'action de la résistance à l'azacitidine dans les syndromes myélodysplasiques à haut risque et la leucémie aiguë myéloïde avec dysplasie multilignée
Promoteur : Centre Hospitalier Universitaire de Nice
Titre et résumé traduits de l’anglais par le portail, à partir de la fiche publiée par le registre source, le 16 septembre 2026. Traduction automatique, sans relecture médicale : elle ne modifie ni n’interprète le contenu ; en cas de doute, le texte original fait foi.
Texte original (anglais)
Characterization of the Mechanisms of Resistance to Azacitidine
Characterization of the Mechanisms of Action of Resistance to Azacitidine in High-risk Myelodysplastic Syndromes and Acute Myeloid Leukemia With Multilineage Dysplasia
Myelodysplastic syndromes (MDS) are frequent diseases in elderly patients (median age: 71 years). IPSS classification defines low risk (Low and Intermediate 1), and high risk (Intermediate 2 and High) MDS. High-risk MDS (MDS-HR) have a high risk of transformation into acute leukemia with multilineage dysplasia (AML-DML). The success of Azacitidine has been mainly achieved through a rigorous empirical and clinical research, but the molecular mechanisms by which this molecule exerts its effects remain poorly characterized. The primary mode of action of Azacytidine is through DNA demethylation, and integration in to mRNA that favor traduction inhibition. The impact of this molecule on various cell death programs involved in the elimination of leukemic cells : apoptosis and autophagy is currently poorly known. The research program and clinical studies we proposed focus on two major aspects: \- Main objective: Molecular mechanism of action and resistance to Azacitidine: Role of apoptosis versus autophagy. \- Secondary Objective: Reversion of Azacytidine resistance using different drugs targeting apoptosis and/or autophagy. Our laboratory has identified new molecules to selectively induce different types of cell death (apoptosis or autophagy).
Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont des maladies fréquentes chez les patients âgés (âge médian : 71 ans). La classification IPSS définit les SMD à faible risque (Faible et Intermédiaire 1) et à haut risque (Intermédiaire 2 et Élevé). Les SMD à haut risque (SMD-HR) présentent un risque élevé de transformation en leucémie aiguë avec dysplasie multilignée (LAM-DML). Le succès de l'azacitidine a été principalement obtenu grâce à une recherche empirique et clinique rigoureuse, mais les mécanismes moléculaires par lesquels cette molécule exerce ses effets restent peu caractérisés. Le mode d'action principal de l'azacitidine passe par la déméthylation de l'ADN et son intégration dans l'ARNm, ce qui favorise l'inhibition de la traduction. L'impact de cette molécule sur les différents programmes de mort cellulaire impliqués dans l'élimination des cellules leucémiques (apoptose et autophagie) est actuellement peu connu. Le programme de recherche et les études cliniques proposés se concentrent sur deux aspects majeurs : - Objectif principal : mécanisme moléculaire d'action et de résistance à l'azacitidine : rôle de l'apoptose par rapport à l'autophagie. - Objectif secondaire : réversion de la résistance à l'azacitidine à l'aide de différents médicaments ciblant l'apoptose et/ou l'autophagie. Notre laboratoire a identifié de nouvelles molécules permettant d'induire sélectivement différents types de mort cellulaire (apoptose ou autophagie).
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