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Caractérisation des Cellules Sanguines TLR4+ Chez des Patients Atteints de Cancer Solide

Titre et résumé traduits de l’anglais par le portail, à partir de la fiche publiée par le registre source, le 14 septembre 2026. Traduction automatique, sans relecture médicale : elle ne modifie ni n’interprète le contenu ; en cas de doute, le texte original fait foi.

Texte original (anglais)

Characterisation of TLR4+ Blood Cells in Patients With Solid Cancer

The potential of immunotherapy in the treatment of cancer is now well documented. While excessive activation of the immune system may be associated with severe reactions and/or auto-immune syndromes, it is now clearly established that controlled activation of the adaptive immune system constitutes a major contribution to the treatment of cancer. Antigen-independent activation of the adaptative immune system with " immune checkpoint inhibitors " (ICI) has allowed prolonged survival in a minority of patients with previously intractable disease. However, a variety of tumor indications are still presently inaccessible to immunotherapeutic approaches or poorly responsive to these therapies. The immune system is a highly reactive complex comprising antigen-specific cells (adaptive immune system) and antigen-agnostic cells (innate immune system) which interact closely in a complex network. The adaptive immune response is mediated by B and T cells upon antigen-specific recognition. The innate response is mediated by macrophages, dendritic cells, Natural Killer cells and assume the immediate defense of the organism against infectious agents. The innate immune system plays a key role in antigen processing and presentation, production of key cytokines and as anti-tumor effector cells. The role of the innate immune system in the control of cancer progression and in cancer therapy is well documented. Natural Killer cells, involved in antibody-dependent cellular cytotoxicity, and cells performing phagocytosis such as macrophages and neutrophils, participate in tumor destruction after intervention of adaptive immune cells and in combination with certain tumor-targeting therapies, such as antibodies recognizing tumor-specific antigens. The Odyssey project aims to harness the next generation paradigm of cancer immunotherapy : systemic stimulation of the innate immune system. To achieve this endeavour the investigator will exploit a well-known yet poorly documented phenomenon, i.e. the rare occurrence of cure in cancer patients who have presented a simultaneous severe septic episode at the time of diagnosis. Several clinical studies have been realized in order to demonstrate the effect of the innate immune response activation by the bacterial LPS (lipopolysaccharides) in cancer therapy. However, severe toxicities have been described even at very low dose of LPS. The LPS-activated immune response is mediated by TLR4 (Toll Like Receptor 4), a transmembrane receptor expressed by several cell types including monocytes and macrophages. The interaction of TLR4 with LPS mainly induces the release of proinflammatory cytokines (so called " canonical pathway "). TLR4-signalling cascade can also induce the release of type I interferon (so called " alternative pathway "), a class of cytokines known to promote antitumoral activity. LPS tolerance is presumed to be rather associated with the activation of the alternative pathway. Therefore, managing this LPS tolerance is a key mechanism that could limit the systemic toxicity of LPS while stimulating the innate immune system. Héphaïstos-Pharma biotech and the CRCL Onco-Pharmacology lab (Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon) have set up a modified formulation of the LPS that improves its pharmacokinetic properties, reduces its toxicity, and preferentially activates TLR4-alternative signalling pathway. Before investigating the effect of this new immunostimulant in a future phase I/II clinical trial, a translational study is required to further characterize the TLR4 positive cells population as well as the innate immune system in patients with solid cancer.

Le potentiel de l'immunothérapie dans le traitement du cancer est aujourd'hui bien documenté. Si une activation excessive du système immunitaire peut être associée à des réactions sévères et/ou à des syndromes auto-immuns, il est désormais clairement établi qu'une activation contrôlée du système immunitaire adaptatif constitue une contribution majeure au traitement du cancer. L'activation indépendante de l'antigène du système immunitaire adaptatif par les « inhibiteurs de points de contrôle immunitaire » (ICI) a permis une survie prolongée chez une minorité de patients atteints de maladies jusqu'alors incurables. Cependant, de nombreuses indications tumorales restent actuellement inaccessibles aux approches immunothérapeutiques ou peu répondeuses à ces traitements. Le système immunitaire est un ensemble complexe et hautement réactif comprenant des cellules spécifiques d'antigènes (système immunitaire adaptatif) et des cellules non spécifiques d'antigènes (système immunitaire inné), qui interagissent étroitement au sein d'un réseau complexe. La réponse immunitaire adaptative est médiée par les lymphocytes B et T lors de la reconnaissance spécifique d'un antigène. La réponse innée est médiée par les macrophages, les cellules dendritiques, les cellules Natural Killer, et assure la défense immédiate de l'organisme contre les agents infectieux. Le système immunitaire inné joue un rôle clé dans le traitement et la présentation des antigènes, la production de cytokines clés, et en tant que cellules effectrices antitumorales. Le rôle du système immunitaire inné dans le contrôle de la progression tumorale et dans le traitement du cancer est bien documenté. Les cellules Natural Killer, impliquées dans la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps, et les cellules assurant la phagocytose telles que les macrophages et les neutrophiles, participent à la destruction tumorale après intervention des cellules immunitaires adaptatives et en association avec certaines thérapies ciblant la tumeur, telles que les anticorps reconnaissant des antigènes spécifiques de la tumeur. Le projet Odyssey vise à exploiter le paradigme de nouvelle génération de l'immunothérapie du cancer : la stimulation systémique du système immunitaire inné. Pour atteindre cet objectif, l'investigateur s'appuiera sur un phénomène bien connu mais peu documenté, à savoir la survenue rare de guérisons chez des patients atteints de cancer ayant présenté un épisode septique sévère concomitant au moment du diagnostic. Plusieurs études cliniques ont été réalisées afin de démontrer l'effet de l'activation de la réponse immunitaire innée par le LPS (lipopolysaccharide) bactérien dans le traitement du cancer. Cependant, des toxicités sévères ont été décrites même à très faible dose de LPS. La réponse immunitaire activée par le LPS est médiée par TLR4 (Toll Like Receptor 4), un récepteur transmembranaire exprimé par plusieurs types cellulaires, notamment les monocytes et les macrophages. L'interaction du TLR4 avec le LPS induit principalement la libération de cytokines pro-inflammatoires (dite « voie canonique »). La cascade de signalisation du TLR4 peut également induire la libération d'interféron de type I (dite « voie alternative »), une classe de cytokines connue pour favoriser l'activité antitumorale. La tolérance au LPS serait plutôt associée à l'activation de la voie alternative. Par conséquent, la gestion de cette tolérance au LPS constitue un mécanisme clé qui pourrait limiter la toxicité systémique du LPS tout en stimulant le système immunitaire inné. La biotech Héphaïstos-Pharma et le laboratoire d'onco-pharmacologie du CRCL (Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon) ont mis au point une formulation modifiée du LPS qui améliore ses propriétés pharmacocinétiques, réduit sa toxicité, et active préférentiellement la voie de signalisation alternative du TLR4.

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