Caractérisation des Cellules Sanguines TLR4+ Chez des Patients Atteints de Cancer Solide

Le potentiel de l'immunothérapie dans le traitement du cancer est aujourd'hui bien documenté. Si une activation excessive du système immunitaire peut être associée à des réactions sévères et/ou à des syndromes auto-immuns, il est désormais clairement établi qu'une activation contrôlée du système immunitaire adaptatif constitue une contribution majeure au traitement du cancer. L'activation indépendante de l'antigène du système immunitaire adaptatif par les « inhibiteurs de points de contrôle immunitaire » (ICI) a permis une survie prolongée chez une minorité de patients atteints de maladies jusqu'alors incurables. Cependant, de nombreuses indications tumorales restent actuellement inaccessibles aux approches immunothérapeutiques ou peu répondeuses à ces traitements.

Le système immunitaire est un ensemble complexe et hautement réactif comprenant des cellules spécifiques d'antigènes (système immunitaire adaptatif) et des cellules non spécifiques d'antigènes (système immunitaire inné), qui interagissent étroitement au sein d'un réseau complexe. La réponse immunitaire adaptative est médiée par les lymphocytes B et T lors de la reconnaissance spécifique d'un antigène. La réponse innée est médiée par les macrophages, les cellules dendritiques, les cellules Natural Killer, et assure la défense immédiate de l'organisme contre les agents infectieux. Le système immunitaire inné joue un rôle clé dans le traitement et la présentation des antigènes, la production de cytokines clés, et en tant que cellules effectrices antitumorales.

Le rôle du système immunitaire inné dans le contrôle de la progression tumorale et dans le traitement du cancer est bien documenté. Les cellules Natural Killer, impliquées dans la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps, et les cellules assurant la phagocytose telles que les macrophages et les neutrophiles, participent à la destruction tumorale après intervention des cellules immunitaires adaptatives et en association avec certaines thérapies ciblant la tumeur, telles que les anticorps reconnaissant des antigènes spécifiques de la tumeur. Le projet Odyssey vise à exploiter le paradigme de nouvelle génération de l'immunothérapie du cancer : la stimulation systémique du système immunitaire inné.

Pour atteindre cet objectif, l'investigateur s'appuiera sur un phénomène bien connu mais peu documenté, à savoir la survenue rare de guérisons chez des patients atteints de cancer ayant présenté un épisode septique sévère concomitant au moment du diagnostic. Plusieurs études cliniques ont été réalisées afin de démontrer l'effet de l'activation de la réponse immunitaire innée par le LPS (lipopolysaccharide) bactérien dans le traitement du cancer. Cependant, des toxicités sévères ont été décrites même à très faible dose de LPS. La réponse immunitaire activée par le LPS est médiée par TLR4 (Toll Like Receptor 4), un récepteur transmembranaire exprimé par plusieurs types cellulaires, notamment les monocytes et les macrophages.

L'interaction du TLR4 avec le LPS induit principalement la libération de cytokines pro-inflammatoires (dite « voie canonique »). La cascade de signalisation du TLR4 peut également induire la libération d'interféron de type I (dite « voie alternative »), une classe de cytokines connue pour favoriser l'activité antitumorale. La tolérance au LPS serait plutôt associée à l'activation de la voie alternative. Par conséquent, la gestion de cette tolérance au LPS constitue un mécanisme clé qui pourrait limiter la toxicité systémique du LPS tout en stimulant le système immunitaire inné. La biotech Héphaïstos-Pharma et le laboratoire d'onco-pharmacologie du CRCL (Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon) ont mis au point une formulation modifiée du LPS qui améliore ses propriétés pharmacocinétiques, réduit sa toxicité, et active préférentiellement la voie de signalisation alternative du TLR4.