Caractérisation de l'histoire naturelle du syndrome de microduplication 7q11.23

Le syndrome de duplication 7q11.23 (syndrome de duplication 7q/7DUP) est causé par une microduplication de la région chromosomique 7q11.23, englobant 26 à 28 gènes, dont le gène GTF2I. Ce syndrome, souvent considéré comme un phénotype « miroir » du syndrome de Williams-Beuren (SWB), se caractérise par un large éventail d'atteintes neurodéveloppementales, incluant un trouble du neurodéveloppement (TND), des troubles du spectre de l'autisme (TSA), un mutisme sélectif, des traits dysmorphiques discrets et une dilatation aortique. Notamment, l'une des caractéristiques cliniques centrales du 7DUP est une altération de la socialisation, dont la sévérité varie selon les individus.

Le gène GTF2I, identifié comme déterminant dans la pathogenèse du SWB comme du 7DUP, présente des profils d'expression opposés dans les deux syndromes, avec une expression réduite dans le SWB et une surexpression dans le 7DUP. La dérégulation de ce gène dans le 7DUP joue un rôle central dans la pathogenèse du TND associé et des déficits sociaux.

Malgré les progrès réalisés dans la caractérisation des bases génétiques du 7DUP, une lacune importante persiste dans la compréhension de la trajectoire développementale des altérations de la socialisation chez les personnes atteintes, en particulier lors de leur transition à travers les différents stades du développement, de la petite enfance à l'âge adulte. Les avancées récentes dans l'étude de modèles neuronaux dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) et d'organoïdes cérébraux ont permis de mieux comprendre les mécanismes moléculaires à l'origine des TND liés au 7DUP.

Les inhibiteurs de l'histone désacétylase (inhibiteurs de HDAC), largement utilisés en oncologie, ont montré des résultats préliminaires prometteurs en réduisant l'expression anormale de GTF2I dans des neurones glutamatergiques différenciés à partir d'iPSC issues de patients atteints de 7DUP. Des études précliniques menées sur des modèles murins ont par ailleurs démontré que ces médicaments peuvent améliorer les déficits de socialisation, soulignant leur potentiel thérapeutique pour traiter les difficultés neurodéveloppementales centrales du 7DUP.

Cependant, malgré ces avancées, aucune étude clinique longitudinale n'a caractérisé la trajectoire développementale des altérations de la socialisation chez les patients atteints de 7DUP. Comprendre cette trajectoire est essentiel, car elle peut éclairer le moment opportun et l'impact potentiel d'interventions thérapeutiques, telles que les inhibiteurs de HDAC. Compte tenu de la complexité et de la variabilité du phénotype du 7DUP, une caractérisation clinique approfondie des altérations de la socialisation tout au long de la vie est essentielle pour améliorer la précision diagnostique, optimiser les stratégies d'intervention et, en définitive, améliorer les résultats pour les patients. L'objectif de cette recherche est de caractériser la trajectoire développementale des altérations de la socialisation chez les patients atteints de 7DUP, de la petite enfance à l'âge adulte. En identifiant les schémas de difficultés de socialisation, cette étude innovante permettra de préparer efficacement de futurs essais thérapeutiques, en précisant le phénotype des patients et en déterminant les critères d'évaluation les plus pertinents, en tenant compte, d'une part, de leur atteinte neurodéveloppementale et, d'autre part, du type de plan expérimental à utiliser dans le contexte des maladies rares.