Approche transcriptomique pour l'identification et la priorisation des variants du génome dans les troubles neurodéveloppementaux avec malformation
Approche transcriptomique pour l'identification et la priorisation des variants du génome dans les troubles neurodéveloppementaux avec malformation
Promoteur : University Hospital, Angers
Titre et résumé traduits de l’anglais par le portail, à partir de la fiche publiée par le registre source, le 16 septembre 2026. Traduction automatique, sans relecture médicale : elle ne modifie ni n’interprète le contenu ; en cas de doute, le texte original fait foi.
Texte original (anglais)
Transcriptomic Approach for the Identification and Prioritization of Genome Variants in Neurodevelopmental Disorders With Malformation
Transcriptomic Approach for the Identification and Prioritization of Genome Variants in Neurodevelopmental Disorders With Malformation
Three million persons in France are impacted by rare diseases. Amid the 7000 different diseases which are identified today, neurodevelopmental disorders are the main symptoms found interesting 35 000 birth every years, according to the French Health Authority. In half of these cases, patients are under 5 years old and a molecular diagnosis is only available in 50% of them, associated with a diagnostic wandering exceeding 5 years for 25% of every patients. High throughput DNA sequencing technologies are powerful tools to elucidate new causative variants. Although the diagnostic yield was refined by DNA-seq, data interpretation and technology limits remain the two major obstacles which still need be overcame. Missing a molecular diagnosis through a genomic approach alone highlight the need to integrate multi-omic approaches such as Ribonucleic Acid sequencing. This sequencing level allows new insight such like the evidence of aberrant gene expression, mono allelic allele expression, or abnormal alternative splicing. It makes possible too, to detect variants which are unable to be found via genome sequencing only. Recently, a diagnostic performance improvement has been described trough the association of the two technics, i.e. Ribonucleic Acid-seq and genome sequencing, in a context of neuromuscular diseases. However, only few studies were carry out on neurodevelopmental disorders in addition with malformative features. Angers's team demonstrated by the end of 2022, a diagnostic results enhancement by carrying genome sequencing plus Ribonucleic Acid-seq at the same time on patient with previously exome negative analysis. Moreover in 2023, Dekker et al. work shed light on a diagnostic yield improvement via the same analytic schema. In face of those first observations, the ATOMICS study aims to evaluate the diagnostic contribution of Ribonucleic Acid-seq paired with genome sequencing in a trio way versus the genome sequencing in a solo way, to identify the find a final diagnosis for patient presenting neurodevelopmental disorders with developmental abnormalities and without an evident diagnosis after chromosome microarray and/or exome sequencing analysis. To successfully carry out the ATOMICS study, investigators plan to recruit patient in a protocol considered with minimal risk and minimal constraints, to compare Ribonucleic Acid-seq performed on fibroblasts, in addition to genome sequencing in a solo or a trio manner, to trio genome sequencing alone, with the final objective in mind to obtain an etiology diagnostic for a patient presenting with neurodevelopmental disorders and development abnormalities.
Trois millions de personnes sont concernées par les maladies rares en France. Parmi les 7 000 maladies différentes identifiées à ce jour, les troubles neurodéveloppementaux constituent les principaux symptômes retrouvés, concernant 35 000 naissances chaque année, selon la Haute Autorité de Santé. Dans la moitié de ces cas, les patients ont moins de 5 ans, et un diagnostic moléculaire n'est disponible que pour 50 % d'entre eux, associé à une errance diagnostique dépassant 5 ans pour 25 % de l'ensemble des patients. Les technologies de séquençage d'ADN à haut débit sont des outils puissants pour élucider de nouveaux variants causaux. Bien que le rendement diagnostique ait été affiné par le séquençage d'ADN, l'interprétation des données et les limites technologiques demeurent les deux principaux obstacles qui restent à surmonter. L'absence de diagnostic moléculaire par une approche génomique seule souligne la nécessité d'intégrer des approches multi-omiques telles que le séquençage de l'acide ribonucléique. Ce niveau de séquençage permet de nouvelles perspectives, telles que la mise en évidence d'une expression génique aberrante, d'une expression mono-allélique, ou d'un épissage alternatif anormal. Il permet également de détecter des variants qui ne peuvent pas être identifiés par le seul séquençage du génome. Récemment, une amélioration de la performance diagnostique a été décrite grâce à l'association des deux techniques, à savoir le séquençage de l'acide ribonucléique et le séquençage du génome, dans un contexte de maladies neuromusculaires. Cependant, seules quelques études ont été menées sur les troubles neurodéveloppementaux associés à des caractéristiques malformatives. L'équipe d'Angers a démontré, fin 2022, une amélioration des résultats diagnostiques en réalisant simultanément un séquençage du génome et un séquençage de l'acide ribonucléique chez des patients dont l'analyse de l'exome était auparavant négative. De plus, en 2023, les travaux de Dekker et al. ont mis en lumière une amélioration du rendement diagnostique grâce au même schéma analytique. Face à ces premières observations, l'étude ATOMICS vise à évaluer la contribution diagnostique du séquençage de l'acide ribonucléique associé au séquençage du génome selon une approche en trio, par rapport au séquençage du génome seul, afin d'identifier un diagnostic final pour les patients présentant des troubles neurodéveloppementaux avec anomalies du développement et sans diagnostic évident après analyse par puce à ADN chromosomique et/ou séquençage de l'exome. Pour mener à bien l'étude ATOMICS, les investigateurs prévoient de recruter des patients dans le cadre d'un protocole considéré comme à risque et contraintes minimaux, afin de comparer le séquençage de l'acide ribonucléique réalisé sur fibroblastes, en complément du séquençage du génome selon une approche en solo ou en trio, au séquençage du génome en trio seul, avec pour objectif final d'obtenir un diagnostic étiologique pour les patients présentant des troubles neurodéveloppementaux et des anomalies du développement.
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