Approche transcriptomique pour l'identification et la priorisation des variants du génome dans les troubles neurodéveloppementaux avec malformation

Trois millions de personnes sont concernées par les maladies rares en France. Parmi les 7 000 maladies différentes identifiées à ce jour, les troubles neurodéveloppementaux constituent les principaux symptômes retrouvés, concernant 35 000 naissances chaque année, selon la Haute Autorité de Santé. Dans la moitié de ces cas, les patients ont moins de 5 ans, et un diagnostic moléculaire n'est disponible que pour 50 % d'entre eux, associé à une errance diagnostique dépassant 5 ans pour 25 % de l'ensemble des patients.

Les technologies de séquençage d'ADN à haut débit sont des outils puissants pour élucider de nouveaux variants causaux. Bien que le rendement diagnostique ait été affiné par le séquençage d'ADN, l'interprétation des données et les limites technologiques demeurent les deux principaux obstacles qui restent à surmonter. L'absence de diagnostic moléculaire par une approche génomique seule souligne la nécessité d'intégrer des approches multi-omiques telles que le séquençage de l'acide ribonucléique.

Ce niveau de séquençage permet de nouvelles perspectives, telles que la mise en évidence d'une expression génique aberrante, d'une expression mono-allélique, ou d'un épissage alternatif anormal. Il permet également de détecter des variants qui ne peuvent pas être identifiés par le seul séquençage du génome. Récemment, une amélioration de la performance diagnostique a été décrite grâce à l'association des deux techniques, à savoir le séquençage de l'acide ribonucléique et le séquençage du génome, dans un contexte de maladies neuromusculaires.

Cependant, seules quelques études ont été menées sur les troubles neurodéveloppementaux associés à des caractéristiques malformatives. L'équipe d'Angers a démontré, fin 2022, une amélioration des résultats diagnostiques en réalisant simultanément un séquençage du génome et un séquençage de l'acide ribonucléique chez des patients dont l'analyse de l'exome était auparavant négative. De plus, en 2023, les travaux de Dekker et al. ont mis en lumière une amélioration du rendement diagnostique grâce au même schéma analytique.

Face à ces premières observations, l'étude ATOMICS vise à évaluer la contribution diagnostique du séquençage de l'acide ribonucléique associé au séquençage du génome selon une approche en trio, par rapport au séquençage du génome seul, afin d'identifier un diagnostic final pour les patients présentant des troubles neurodéveloppementaux avec anomalies du développement et sans diagnostic évident après analyse par puce à ADN chromosomique et/ou séquençage de l'exome. Pour mener à bien l'étude ATOMICS, les investigateurs prévoient de recruter des patients dans le cadre d'un protocole considéré comme à risque et contraintes minimaux, afin de comparer le séquençage de l'acide ribonucléique réalisé sur fibroblastes, en complément du séquençage du génome selon une approche en solo ou en trio, au séquençage du génome en trio seul, avec pour objectif final d'obtenir un diagnostic étiologique pour les patients présentant des troubles neurodéveloppementaux et des anomalies du développement.