Amélioration des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l'amoxicilline par le probénécide dans les infections ostéo-articulaires

Les infections ostéo-articulaires (IOA) sont fréquentes ; Streptococcus spp. et Enterococcus spp. constituent les deuxièmes agents pathogènes en cause les plus fréquents après Staphylococcus aureus. L'amoxicilline orale à forte dose est recommandée en traitement de première intention des infections sensibles causées par Streptococcus spp., Enterococcus faecalis et des bactéries anaérobies. Cependant, l'échec thérapeutique reste fréquent malgré un traitement approprié, avec des taux rapportés allant de 25 % à 48 %.

L'efficacité des antibiotiques bêta-lactamines est étroitement liée à l'atteinte des cibles pharmacocinétiques/pharmacodynamiques (PK/PD), en particulier la durée pendant laquelle les concentrations libres du médicament restent supérieures à la concentration minimale inhibitrice (fT > CMI). Pour les infections sévères telles que les IOA, le maintien de concentrations d'antibiotique supérieures à la CMI pendant tout l'intervalle posologique est considéré comme la cible PK/PD optimale.

Étant donné que la pénétration osseuse de l'amoxicilline est limitée (rapport de concentration os/plasma de 0,1 à 0,3), une concentration plasmatique résiduelle (Cmin) ≥ 10 × CMI a été proposée pour garantir une exposition adéquate au site de l'infection. Atteindre cet objectif est particulièrement difficile pour E. faecalis en raison de ses CMI plus élevées et de l'absorption orale saturable de l'amoxicilline à des doses ≥ 2 g. En conséquence, la Société de pathologie infectieuse de langue française (SPILF) recommande une optimisation posologique guidée par la PK/PD et un suivi thérapeutique pharmacologique lorsque les doses orales d'amoxicilline dépassent 9 g/jour.

Le probénécide inhibe la sécrétion tubulaire rénale des bêta-lactamines par inhibition des transporteurs OAT1 et OAT3, augmentant ainsi les concentrations plasmatiques d'amoxicilline et prolongeant sa demi-vie d'élimination. Cette interaction pharmacocinétique est bien documentée et pourrait améliorer l'atteinte des cibles PK/PD sans augmenter la dose d'amoxicilline. Les recommandations nationales actuelles préconisent l'amoxicilline à forte dose mais proposent des schémas posologiques hétérogènes, entraînant une variabilité importante des pratiques de prescription.

L'étude AMPHORE vise à générer des données cliniques PK/PD afin d'établir des stratégies posologiques standardisées pour l'amoxicilline orale, avec ou sans probénécide en adjuvant. Hypothèse : chez les patients présentant une infection ostéo-articulaire traités par amoxicilline orale, l'ajout de probénécide pourrait améliorer l'atteinte des cibles PK/PD de l'amoxicilline en augmentant les concentrations plasmatiques résiduelles d'amoxicilline. Objectif : évaluer l'effet de l'ajout de probénécide par voie orale sur la concentration plasmatique résiduelle d'amoxicilline chez des patients recevant une monothérapie orale par amoxicilline pour une infection ostéo-articulaire. Méthode : étude prospective, multicentrique, quasi-expérimentale de type avant-après, menée dans huit hôpitaux français. Cinquante-sept patients présentant une infection ostéo-articulaire confirmée microbiologiquement, causée par des agents pathogènes sensibles à l'amoxicilline (Enterococcus spp., Streptococcus spp., Cutibacterium spp. ou d'autres bactéries anaérobies sensibles à l'amoxicilline) et recevant une monothérapie orale par amoxicilline, seront inclus. Après un prélèvement pharmacocinétique initial, les patients recevront du probénécide par voie orale (500 mg toutes les 8 heures), avec une nouvelle évaluation pharmacocinétique.